先天性小眼症( the blepharophimosis-ptosis-epicanthus in-versus syndrome，BPES)又称Komoto综合征、瓦登伯格综合征、先天性睑四联征、小睑裂综合征、小睑裂畸形等。临床表现为睑裂狭窄、逆向性内眦赘皮、上睑下垂和内眦远距四联征。该病由FAv von Ammon于1841年首先报道，J Komoto于1912年进行了全面详细地描述。
1921年，TJ Dimitry发现其是一种常染色体显性遗传病。此后，一些科研工作者对BPES的病因、基因突变类型、发病机制、临床特征、手术治疗时机与手术方法等问题进行了不断深入地研究。现将近5年来的研究进展作一综述。
1 BPES的遗传学
BPES是一种常染色体显性遗传病，早在1995年，该疾病被发现是由基因座上3q23的FOXL2基因变异所导致。FOXL2基因是2.7 kb大小的单外显子基因，其编码的FOXL2蛋白包括由110氨基酸组成的DNA结合结构域（forkhead结构域），以及由14个氨基酸组成的多聚丙氨酸链，但多聚丙氨酸链的作用，至今仍不清楚。
FOXL2基因是最早发现的哺乳动物卵巢分化的标记物，在成人的卵泡细胞中呈高度表达，在卵巢实质细胞分化和女性孕育能力维持等方面有重要作用。1976年，C Moraine等首次发现了BPES与女性不孕症有关。而先天性小眼症，根据其是否存在卵巢早衰分为两种类型，I型指小睑裂畸形合并女性不孕症和性腺功能减退症；Ⅱ型指仅有小睑裂畸形，而卵巢功能正常。
新近研究发现，应用联合突变检测方法可以检测出80%典型BPES患者中的基因缺陷，其致病基因定位于3q23，候选基因主要集中在FOXL2，基因内突变占基因缺陷的80%，主要包括错义突变、无义突变、框移突变和整码改变。
在不同人群的BPES患者中，已发现100余种关于FOXL2的变异，而大部分是在forkhead结构域发生的错义突变。由forkhead结构域之内突变而引起的多为轻型的BPES，而关于结构域之外的错义突变则报道较少。Haghighi等报道l例发生在forkhead结构域之外的错义突变，并引起较重的BPES。
而无义突变倾向于发生在多聚丙氨酸链的5′端，如果突变发生在forkhead结构域之前而引起蛋白缩短，就会导致合成的正常蛋白质含量减少；研究还发现，造成多聚丙氨酸链之前蛋白含量减少的突变会导致I型BPES。值得注意的是，造成多聚丙氨酸链缺失和发生在polyA之后的无义突变均可造成I型BPES，说明polyA以及FOXL2蛋白的C端在卵巢功能维持中有很大的作用。
研究还证实，整码突变造成多聚丙氨酸链延长会导致Ⅱ型BPES。最常见的是增加10个氨基酸，少数为多于或少于10个氨基酸。Fan等报道在l例Ⅱ型BPES的家族中，发现了FOXL2基因复制，造成多聚丙氨酸链增加到25个氨基酸；l例POF患者，发现其多聚丙氨酸链的长度为4个氨基酸。
由此可见，93%的整码改变都会造成FOXL2蛋白的多聚丙氨酸链延长，这是FOXL2基因最重要的突变热点。Setty等研究表明，造成多聚丙氨酸链长度增加到24和26个氨基酸的突变是显性遗传，而19个氨基酸的突变则是隐性遗传，说明FOXL2的突变是导致BPES的确定性因素。
近年来，L′Hote等报道，在95%以上的成人型颗粒细胞瘤的患者中，存在FOXL2(p．C134W)的突变。Kim和Bae发现，突变型FOXL2蛋白在目的基因的激活转录中被检测到，它可以调节颗粒细胞的凋亡、增殖和分化。这些发现，拓宽了对FOXL2基因的研究范围，但其突变与其他疾病是否有密切联系，有待考究。
2 临床表现
一般正常的睑裂宽度为30.0~34.0 mm，睑裂高度为10.0 ~12.5 mm，两内眦间距为30.0~36.0 mm，小眼症的水平睑裂长度一般< 20.0 mm。其临床表现为睑裂狭窄、逆向性内眦赘皮、上睑下垂和内眦远距四联征，而睑裂狭窄主要是指水平睑裂狭小，部分患者伴有鼻背低平、下睑外翻、上眶缘发育不良、眉毛密集粗黑，以及泪小管和泪点的异常（R Kohn，1983年）。
内眦赘皮一般分为四型(S Duke-Eld-er，1964年；CC Johnson，1978年)，其中睑型、睑板型、眉型内眦赘皮均由上睑皮肤的延伸而来，而逆向型内眦赘皮即下睑形内眦赘皮，又称为倒向内眦赘皮，是指赘皮由下睑皮肤经过内眦斜行向上延伸而成，通常是双侧对称的。多数上睑下垂的患者可伴发弱视，一般为双侧弱视，其斜视者也多伴发弱视，并高发屈光不正，其差异有统计学意义。
较为罕见的并发症有合并鼻泪管阻塞、发育迟缓、智力障碍和小头畸形。Shah等报道1例BPES患者，发现其合并有Axenfeld-Rieger综合征、前房畸形而导致青光眼。ChaWla等对BPES患者的眶周进行了影像学成像，所见证实其临床表现仅限于软组织畸形，并无深部的骨畸形变化，因此,对临床手术治疗有一定的指导意义。
3 组织解剖学研究
BPES患儿最突出的两个体征为上睑下垂和特征性的逆向性内眦赘皮。从解剖学结构角度观察，内眦韧带与上睑提肌是否存在某些异常而产生这两种体征，促使学者对此进行了研究及探索。
一直以来，学者关注更多的是关于内眦韧带的解剖结构。Huang等首次报道了关于BPES患者内眦韧带的组织学与超微结构的特点。研究发现，此类患者的内眦韧带由胶原纤维、少量弹性纤维以及横纹肌组成。其胶原纤维结构紊乱，纤维结缔组织呈玻璃样变性。观察还发现，在胶原纤维里的成纤维细胞发生核固缩，导致成纤维细胞的数量减少。
所以说，BPES患者的内眦赘皮本身就有先天性发育异常，其主要成分的变化为胶原纤维的变性，削弱了抗拉强度，使内眦韧带长时间受牵拉而变得很脆弱，这可能是造成内眦远距的重要原因。另一方面，Decock等首次对BPES患者的提上睑肌进行了MRI、解剖学及组织病理学方面的综合研究。
研究发现，所有患有BPES患者的提上睑肌后段均有结构良好的横纹肌纤维，而这些横纹肌纤维与正常组织对照相比，其中混杂有胶原组织和少量的脂肪变性组织，这些组织与横纹肌纤维相比，其拉力较差，说明BPES患者的提上睑肌肌力较正常人弱。因组织标本的获得较困难，所以目前对于组织解剖方面的研究较少。
而BPES是多种畸形合并的眼睑综合征，其他因素也会影响发病原理，这就需要我们对此做出更深入地研究探索。
4 关于手术时机的选择
BPES患儿由于上睑下垂的原因，易出现屈光不正、斜视等。如果患儿的视力良好，手术宜在学龄前进行；若为重度上睑下垂而严重影响视力的情况下，手术宜在3岁左右进行，否则可能会引起弱视，对患儿造成更重大的影响。因此，有学者主张早期进行手术矫治。
但考虑患儿的年龄过小，手术难以配合，而且全身麻醉难以估计提上睑肌的缩短量及睑缘的位置，故有学者建议在14岁以后手术。对于手术时间的选择，有学者认为学龄前应先矫正上睑下垂，学龄后再行内眦赘皮矫正术。Li等持不同观点，认为如果<3岁的患儿行上睑下垂矫正术，因额肌未完全发育可致手术效果不佳，而且手术治疗也较为困难。
以往大多数学者通常选择分期手术的方法治疗小眼症，即I期行内眦赘皮矫正术，半年后再行Ⅱ期上睑下垂手术。但分期行内、外眦手术，增加了水平方向的张力，会影响上睑下垂的矫正效果。近年来，Sebastid和Bhattacharjee等主张将2个或3个手术同时I期完成，避免经多次手术带给患者的精神及经济负担，达到了良好的手术效果，同时节省了住院时间。
对于分期手术的治疗，任何小眼症的患儿均适用，但不是所有小眼症的患儿都适于I期手术修复。Wu等建议，应根据上睑下垂的严重程度来决定不同的治疗方式。若患者自然睁眼时，上睑遮盖角膜大于2.0 mm，则建议分期手术；若患者上睑遮盖角膜正好2.0 mm，可行I期手术，睑裂可开大约4.0mm，效果良好。
Sebastia等认为，在I期手术过程中，“Z”成形术矫正内眦赘皮并用钢丝穿鼻结扎术，同时行阔筋膜额肌悬吊术，是非常有效的，因为用钢丝穿鼻结扎较其他缩短内眦韧带的方法，对其拉力较大，保证了水平方向的张力，能达到术后的满意效果。
Taylor等引报道，I期手术中缩短并固定内眦韧带，对于缩小内眦间距有显著效果。值得注意的是，多数提倡使用I期手术的外科医师往往只关注内眦赘皮及上睑下垂整复术的I期完成，却忽略了这关键两步前后顺序的重要性，直接影响眼睑的垂直和水平长度的调整。
Huang等纠在手术过程中，首先行内眦赘皮的矫正，然后离断内眦韧带，充分释放眼睑间的张力后，再矫正上睑下垂，最后将两侧的内眦韧带缝合至鼻背深筋膜并调整到最佳位置，效果满意。所以，针对BPES的患儿，要根据其年龄大小、家长要求以及适应证，选择是否分期手术，还是I期完成手术。
5 手术方法
分期或I期手术修复治疗小眼症，包括内眦赘皮矫正、缩小内眦间距及上睑下垂整复术，必要时行外眦成形术。
5.1 内眦成形术治疗先天性小眼症反向内眦赘皮的内眦成形术式较多，且多数较为复杂。其经典术式是Musta-de法，它是“Z”成形与“Y-V”成形术综合而成的。
显然，Mus-ta-de法设计复杂，切口繁多，需在内眦狭窄区域内行数个微小皮瓣错位转移，分离范围广，组织损伤大，操作难度高，术后瘢痕明显。早期也有学者采用矩形瓣成形术，尤其适用于内眦间距较宽的患儿。另外，还有单“Z”成形术、双“Z”成形术、“Y-V”成形术等一系列在此术式基础上的改良术式。
上述介绍的传统内眦成形术基本能达到矫正逆向性内眦赘皮的效果，但设计上均有垂直方向的切口，术后瘢痕较明显。Sa等。26]在小眼症的治疗中，针对逆向性内眦赘皮有新的见解，并介绍了一种“皮肤悬吊重置法”的新方法，可以理解为横切纵缝结合下睑辅助切口，避免了内眦部垂直向的瘢痕形成。
5.2外眦成形术Li等认为，内眦赘皮矫正术后，水平睑裂长度仍小于22.0 mm，则应该行外眦成形术，以达到正常的睑裂长度。外眦成形术有Von-Ammon法、Blascovics法和Fox法等术式，而于浩等针对小睑裂综合征的患者，采用外眦开大的新方法，效果较满意。该法主要是利用上睑的旋转结膜瓣及结膜延展性来进行外眦开大，并将上睑的结膜瓣转移到新的外眦部位。
其优点：
①新的外眦为结膜覆盖，避免了上下睑创缘相对，极大地减少了术后上下睑粘连的风险；
②结膜延展性好，经过充分剥离后，可以良好地闭合创面；
③手术结束时，遗留部分上睑结膜创面无法完全闭合，结膜也会很快愈合，不留瘢痕；
④手术形成的三角瓣角度小，缝合于新外眦后，不会造成局部臃肿及结膜外露的现象，外形良好；
⑤很多小眼畸形的患者都会伴有轻度的下睑外翻，本方法应用上睑组织而不是下睑组织进行转移修复，减少了对下睑的进一步影响。
综上所述，本法简单易学且损伤小，效果确切，适用于小眼畸形患者的外眦开大。
5.3上睑下垂整复术 BPES的患儿因上睑下垂而引起的严重视力问题，会对患儿造成更大的影响。所以，对于该类患儿实施上睑下垂矫正术是非常重要的。上睑下垂整复术应用较广的术式有：上睑提肌缩短术、阔筋膜额肌悬吊术和额肌瓣转移悬吊术。
根据患儿上睑下垂的严重程度，选择合适的手术方案。对于阔筋膜额肌悬吊术，有类似性质的硅胶材料可代替自身的阔筋膜行额肌悬吊术，能达到确切的术后效果。对于这两种方法，Sebastia等主张采用自体物悬吊，因阔筋膜具有良好的韧性足以悬吊，相对比人工材料，大大减少了术后出血、感染等并发症。
而Friedhofer等在文中提到并主张使用的硅胶悬吊移植物，与自体阔筋膜相比，优点是更容易在睑缘部的调整并能形成更加美观的重睑线。经过长期随访，证明硅胶悬吊移植物对于小孩和成人都是安全的。另外，此技术简单易行，手术时间较短，可避免供区创面，而且硅胶悬吊移植物的转折角均圆润，埋入肌层，能降低感染及异物外露的概率。
虽然提上睑肌缩短是比较理想的术式，并且合乎解剖生理和美容要求，但是，在睑裂狭小综合征患者中，由于大多数为重度上睑下垂，提上睑肌发育不良，肌力较差，因此，对此类患者，我们仍然主张采用额肌瓣悬吊术治疗，效果较好。Song等在125例BPES患者中使用额肌瓣悬吊术，效果均满意。
BPES患者表现为逆向性内眦赘皮、上睑下垂，内眦间距过宽及睑裂狭小四联征。对于该疾病的遗传学研究，学者们不断有新的发现以及新的突破。迄今为止，已经发现多种突变类型及相应的表现型，但是，FOXL2基因突变是如何具体影响蛋白表达并导致BPES的分子学机制，并不清楚。
基因筛查对于年龄较小的女性BPES患者更加重要，因为早期治疗可能会减少卵巢早衰带来的后果。此外，基因型与表现型的关系，仍有很大的空间值得我们去探索。
小眼症的治疗是一种复杂的综合治疗，手术时间上我们仍然主张早期治疗，而I期或分期手术各有利弊，应根据患儿的实际情况以及家属的要求进行综合评估选择；每一步的手术治疗均有多种矫正方法，因此，我们在手术方法上一直在不断改进，以求达到更加美观以及确切的疗效，满足更多患者的需求。
本文作者：孙肇晟 邢新 杨超 徐苗
本文来自：《中国美容整形外科杂志》2014年9月第25卷第9期P561~563
