角化棘皮瘤（Keratoacanthoma，KA）是一种常见而又报道不全的皮肤肿瘤。在此针对 KA 的临床表现、组织病理学、皮肤镜表现及治疗等方面的做一概括，研究由波兰的 Kwiek 博士刊文于近期的 JAAD。
流行病学
具体发病率不清，因为 KA 可误诊为鳞状细胞癌（SCC），或报道不全，或确诊前已逐渐消退。在澳大利亚与夏威夷人群中，有报道散发的孤立性 KA 发生率分别为 104/100000 和 50/100000。曝光皮肤易出现 KA；高峰发病年龄为 65～71 岁；男性较女性好发。
临床表现
（1）孤立性 KA
KA 最常见为散发的孤立性 KA（图 1）。通常直径为 1～2 cm，厚 0.5 cm。直径也可多变，从数厘米增至 20 cm，后者为 KA 的离心性变型，或称边缘离心性 KA。大的孤立性 KA 形状更不规则，可形似珊瑚礁。若 KA 较大但不再增长，则可称之为「巨型 KA」，这与通常在增大的离心性 KA 相区别。罕有位于黏膜的孤立性 KA，若有，则最常见为口腔，偶发于结膜或外阴。甲下 KA 的诊断及治疗均具挑战性。
图 1 角化棘皮瘤：散在的孤立性角化棘皮瘤，最常见，典型的 3 型临床表现：增生、成熟、消退
（2）多发性 KA
多发性 KA 罕见，可散发或呈家族性。多发的持续性 KA 通常命名为「多发（边缘）离心性 KA」，以强调此病与不断生长的肿瘤珊瑚礁样外观（图 2）相似。
图 2 多发持续性角化棘皮瘤。A. 71 岁女性患者，累及小腿，肿块直径 1～5 cm；B. 0.5 mg/kg/d 的阿维 A 治疗 4 周，随后以 20 mg/d（0.3 mg/kg/d）维持治疗 8 周，皮损显著改善
多发性 KA 罕与结节性痒疹相关，前者常发生于有光损伤皮肤的年老女性的双下肢。
多发家族性 KA 的 Ferguson-Smith 型，亦称为多发性自愈性鳞状上皮瘤（MSHSE），最先报道于苏格兰家族。经基因确认的此病种已在世界范围内报道。小部分基因携带者无症状。
据记载，仅 30 例 Grzybowski 型泛发性发疹性 KA（GEKA）（图 3）被报道。GEKA 与 MSHSE 区别见表 1。GEKA 诊断标准见表 2。内脏恶性肿瘤可能与此型 KA 相关，然而，更具特异性的是 Muir-Torre 综合征中的多发性 KA。
图 3 Grzybowski 型泛发性发疹性角化棘皮瘤。发生于 51 岁女性背部，表现为成百上千的边界清楚的小丘疹，部分中央角化
表 1. Grzybowski 型泛发性发疹性角化棘皮瘤与多发性自愈性鳞状上皮瘤的对比 
表 2. Grzybowski 型泛发性发疹性角化棘皮瘤的诊断标准 
多发性家族性 KA 的 Witten 和 Zak 型特征不明，包含了 MSHSE 和 GEKA 的临床特点，表现为同一患者中多发微小 KA 与更大皮损共存。大多数文献报道的这种病例可归类为 MSHSE、GEKA 或新公认的结节性痒疹相关性 KA。
（3）KA 相关的促发或诱发因素
多发性 KA 可为罕见遗传性疾病的表现，后者易致癌，如着色性干皮病、Muir-Torre 综合征。甲下 KA 可见于家族性色素失调症。
药物和医疗行为可导致医源性 KA，主要为免疫抑制剂和免疫调节剂，如经典的免疫抑制剂（如硫唑嘌呤、环磷酰胺、糖皮质激素）、来氟米特、生物制剂（抗 TNF-α）及光化学疗法。随着快速增加的美容和抗老化治疗，应留意激光（最常为皮肤重建，包括点阵激光）、化学剥脱或填充等诱导光损伤皮肤发生 KA 的风险。KA 接受外用药物（如咪喹莫特）、外科治疗时亦可发生同形反应。
皮肤镜检查
KA 的皮肤镜特征与 SCC 有共性，无法据此相互鉴别。KA 与 SCC 及其他非黑素性结节鉴别时，角蛋白的敏感性最高，而白圈的特异性最高。角蛋白与白圈，外加点状血管，均有助于提示 KA 和 SCC。上述皮肤镜征象有助于与其他火山口样、快速生长的结节相鉴别，如无色素性黑素瘤。KA 的典型皮肤镜表现为中部火山口的同心性环，绕以象牙白区域及邻近的外周血管，最外圈则为白晕。
组织病理学检查
KA 的诊断有三原则：典型临床表现火山口状肿物，伴快速生长（数周至数月），以及针对恰当活检标本的组织病理学检查。若临床医师有诊断 KA 的意识，并获得恰当的活检，则有利于获得典型的 KA 组织病理学结果。
早在 1959 年，Dabska 与 Madejczykowa 即强调了活检应该有足够的代表性，通过完整或部分切除 KA，或通过纺锤形部分切除 KA，切除部分包括 KA 中心和两端，以及皮下脂肪。这种方法不仅可分析细胞成分，还可分析整个结构。取材不当可能会误诊为 SCC，进而导致过度治疗。小型 KA 可用深部削除活检（刮除术时），不过这可能会失去肿瘤的深在部分。
KA 的细胞学特征与 SCC 相似，组织结构是确立诊断的关键特征（图 4）。有几项方法区别这两个疾病，但无一有充分的证据。表 3 总结了两种疾病的区别。
图 4 角化棘皮瘤的组织病理学。A. 外周上皮唇部分扩展至中部角质栓，并有密集的苔藓样浸润；B. 角质形成细胞伴淋巴细胞和嗜酸性粒细胞浸润的玻璃样外观；表皮内微脓肿不总是角化棘皮瘤的评判标志
表 3. 角化棘皮瘤与鳞状细胞癌的组织病理学特征 
注：FSCC：毛囊性鳞状细胞癌，KA：角化棘皮瘤，SCC：鳞状细胞癌
已有多种免疫组化染色用于鉴别 KA 与 SCC（参见原文）。但众多潜在的特异性标记最终证明其针对性不强。
有必要行组织病理检查，以排除其他火山口状丘疹或结节（见表 4），并能识别 SCC 变型，尤其是模拟 KA 的毛囊性 SCC。
表 4. 角化棘皮瘤鉴别诊断 
治疗
（1）孤立性 KA
孤立性 KA 的治疗仍有争议。因预判孤立性 KA 会逐渐消退而采用静观处理，这是有问题的，除非已经呈现出明确的消退征象。在消退前很难预测 KA 肿物的最终大小，有可能出现毁容性瘢痕。转变为有转移的侵袭性 SCC 的潜在可能性极低，但在选择治疗方案时仍要考虑到。
只要有可能，外科治疗就是金标准。通过全层纺锤形切除，既可达到美容效果，亦可为病理医生提供最佳的标本。不幸的是，目前尚未明确 KA 的特异性边界，类似的非侵袭性 SCC 的推荐边界为 5 mm，这能保证有 95% 的几率达完全切除。边界阴性可预测完全切除，边界阳性则无法预测肿瘤的复发。Mohs 外科技术可用于大型 KA（包括离心性 KA）和/或特殊美容部位。整个 KA 的深部刮除是小皮损的备选方案，但必须事后行组织学评估。
在切开皮损活检后，作者通常使用皮损内注射化疗药物。这是 KA 的二线治疗选择，其有效的证据很有限。甲氨蝶呤和 5-氟尿嘧啶是首选的皮损内注射药物，其他的还有博来霉素或干扰素。针对甲氨蝶呤，通常注射 2 次或以上才能使得皮损减轻。外科切除前行皮损内注射化疗药物，可使肿瘤大小减少 50%～80%。其他治疗方案总结于表 5。
表 5. 手术及皮损内注射治疗孤立性角化棘皮瘤以外的备选治疗方案 
（2）多发性 KA
多发性 KA 的一线选择是系统用阿维 A 或其他维 A 酸类药物。阿维 A 的起始剂量在 0.5～1.0 mg/kg 不等，根据需要可逐渐减量。通常有显著的治疗反应，但是难以获得完整的长期清除（图 2B）。通常有必要使用 10～20 mg/d 的小剂量阿维 A 或者重复治疗，以维持临床治疗反应。亦可出现难治性 KA 病例，特别是 Grzybowski 型 GEKA，这时需要其他的治疗方案。
有系统使用细胞生长抑制剂（如甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶）的报道，但无对照研究。与皮损内注射甲氨蝶呤相比，系统使用的有效性更难预测。有证实环磷酰胺能有效治疗维 A 酸和甲氨蝶呤治疗抵抗的多发性 KA 病例，其给药剂量为每月脉冲式使用 1 g，同时兼顾累积剂量和长期应用的毒性风险。埃罗替尼（Erlotinib）属表皮生长因子受体抑制剂，是一种可治疗难治性 KA 的潜在方案，不过目前治疗经验有限。偶然将皮损内注射糖皮质激素应用于 Grzybowski 型 GEKA，不论是单药还是与系统性维 A 酸类药物联合，反应均良好。后者的联合治疗很适于结节性痒疹相关性 KA 的病例。另外亦可考虑系统使用环孢素。
（3）接受 BRAF 抑制剂治疗的 KA 患者
对于 BRAF 抑制剂治疗相关的孤立性 KA 病例，可由外科完整切除或光动力成功治疗。多发性 KA 亦可系统应用维 A 酸类药物联合皮损内注射 5-氟尿嘧啶。
（4）随访
KA 治疗后需要监测，其复发率为 1%～8%。另外，治疗部位在 1～8 周后可因同形反应出现新发皮损，诱发的治疗方式包括手术、冷冻、咪喹莫特和光动力疗法。患者应避免促发因素，包括高强度、长期的紫外光暴露，同时应对潜在发病部位进行自我评估。有 KA 病史的患者，在光损伤部位进行创伤性操作或美容治疗后，将有更高几率出现新发 KA。
